Конструкция новой ИСУ-152 была сочетанием отдельных агрегатов от тяжелого танка ИС-3 и САУ ИСУ-152, а также новых разработок. Броневой корпус самоходной установки был спроектирован таким образом, чтобы обеспечить наилучшую снарядостойкость. Для этого броневые листы рубки сваривались под очень большими углами наклона (особенно по бортам), что придавало САУ характерные только её "ромбические" формы при виде спереди. Лобовой лист корпуса был выполнен в виде цельной бронеплиты толщиной 120 мм установленной под углом 50°, нижний лист имел толщину 100 мм и устанавливался под углом 55°. Верхние бортовые листы толщиной 90 мм имели угол наклона 60°. Толщина бронирования маски пушки составила 160 мм, что вместе с защитой противооткатных устройств и лобовым листом корпуса дало суммарное толщину брони 320 мм. При этом высота САУ составила всего 2240 мм, при увеличении боевой масы всего на 1300 кг. Ходовая часть была заимствована у тяжелого танка ИС-3 и состояла из 12 сдвоенных опорных катков с индивидуальной торсионной подвеской, 6 поддерживающих роликов, передних направляющих и задних ведущих колес зубового зацепления. Каждая гусеница состояла из 86 одногребневых траков шириной 650 мм. Гаубица-пушка МЛ-20СМ монтировалась в рамке на лобовой бронеплите рубки. Баллистика орудия была аналогична предыдущему варианту МЛ-20. С орудием спаривался крупнокалиберный пулемёт ДШК калибра 12,7 мм. Спаренная установка монтировалась в рамке на лобовой бронеплите рубки по осевой линии машины. Её вертикальные углы наводки составляли от -1°45' до +18°, горизонтальная наводка ограничивалась сектором в 11°. Дальность прямого выстрела по цели высотой 2,5-3 м составляла 800-1000 м, дальность выстрела прямой наводкой - 3,8 км, наибольшая дальность стрельбы - около 13 км. Выстрел производился посредством электрического или ручного механического спуска, практическая скорострельность — 1-2 выстрела в минуту. Боекомплект орудия составлял 20 выстрелов раздельного заряжания. Снаряды укладывались вдоль обоих бортов рубки, заряды - там же, а также на днище боевого отделения и на задней стенке рубки. Для защиты от нападения с воздуха САУ оснащалась вторым зенитным крупнокалиберным пулемётом ДШК на вращающейся турели у люка заряжающего с коллиматорным прицелом К-10Т. Боекомплект к спаренному и зенитному пулемётам составлял 300 патронов. Помимо этого, для самообороны экипаж имел два автомата (пистолет-пулемёта) ППШ или ППС с боекомплектом 497 патрон (7 дисков) и 25 ручных гранат Ф-1. Для наблюдения за окружающей обстановкой использовались четыре прибора МК-IV. Стрельба из орудия осуществлялась при помощи телескопического прицела ТШ-17К (прямой наводкой) и панорамы Герца (с закрытых позиций). Для обеспечения возможности огня в тёмное время суток шкалы прицелов имели приборы подсветки. В кормовой части корпуса устанавливался 12-цилиндровый 4-тактный двигатель В-2ИС мощностью 520 л.с. Пуск двигателя обеспечивался электрическим стартёром СТ-700 мощностью 15 л. с. (11 кВт) или сжатым воздухом из двух резервуаров ёмкостью 10 л в боевом отделении машины. Дизель В-2ИС комплектовался топливным насосом высокого давления НК-1 с всережимным регулятором РНК-1 и корректором подачи топлива. Для очистки поступающего в двигатель воздуха использовался фильтр типа "Мультициклон”. Общая ёмкость внутренних топливных баков составляла 540 л. Самоходка также оснащалась двумя наружными дополнительными топливными баками (каждый по 90 л), не связанными с топливной системой двигателя. Средства связи включали в себя радиостанцию 10РК-26 и переговорное устройство ТПУ-4-БисФ на 4 абонента. Экипаж самоходки составлял 5 человек. Три члена экипажа располагались слева от орудия: впереди механик-водитель, затем наводчик, и сзади - заряжающий. Командир машины и замковый находились справа от орудия. Посадка и выход экипажа производились через четыре люка на крыше рубки. Круглый люк слева от орудия также использовался для вывода наружу удлинителя панорамного прицела. Корпус также имел днищевой люк для аварийного покидания экипажем самоходки и ряд мелких лючков для погрузки боекомплекта, доступа к горловинам топливных баков, другим узлам и агрегатам машины.